CAR-T的生物标志物——外周血嗜酸性粒细胞计数可以预测弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的预后

嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法是治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的突破性疗法，超过50%的患者可以获得完全缓解(CR)，中位无进展生存期(PFS)超过5个月，6个月时CR的患者可能具有长期生存获益。不过，也有许多患者没有达到缓解或在缓解后复发，中位总生存期(OS)小于6个月。因此，寻找CAR-T细胞治疗的预后生物标志物，可以指导患者选择和早期干预，是转化医学研究的重点。

往期推送：

CAR-T的生物标志物——单采时外周血T细胞计数可以预测CAR-T的疗效

既往研究表明嗜酸性粒细胞参与细胞因子的抗肿瘤作用，一些临床研究也显示嗜酸性粒细胞与一些恶性肿瘤患者的预后有关。近年来，临床前研究证实，嗜酸性粒细胞与CD8+T细胞具有协同抗肿瘤作用，其中在B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)中，发现预处理化疗前，外周嗜酸性粒细胞计数与CAR-T细胞疗效相关。然而，目前关于嗜酸性粒细胞抗肿瘤作用的临床研究，主要集中在CAR-T细胞输注前的数据，而关于CAR-T细胞输注后血细胞变化的研究并没有报道。

2022年11月，《细胞治疗》期刊发布了题为“Prognostic impact of peripheral eosinophil counts in patients with diffuse large B-cell lymphoma receiving chimeric antigen receptor T-cell therapy”的文章，研究人员回顾性分析了DLBCL患者嗜酸性粒细胞计数，发现CAR-T细胞治疗前后发生显著变化，CAR-T细胞治疗后的嗜酸性粒细胞计数与患者的预后相关，可用于临床识别可获得更长时间缓解的患者。

结果

1.病人特征

本研究共纳入73例接受CAR-T细胞治疗的患者，其中探索队列39例，验证队列34例。所有73例患者和两组患者的基本特征见表1。

表1. 所有73例患者的基本特征(包括整个队列、探索队列和验证队列)

所有患者均接受2线化疗。根据PFS绘制所有患者的Kaplan-Meier曲线见图1A。中位PFS为281天，41例(56.1%)患者在随访期间进展。所有患者的OS Kaplan-Meier曲线见图1B。

▲图1.接受CAR-T细胞治疗后所有患者无进展生存、总生存的Kaplan-Meier曲线

2.CAR-T细胞输注后获得CR的患者比其他患者的嗜酸性粒细胞计数更高

正常嗜酸性粒细胞计数上限为0.5*10^9。基线时(淋巴衰竭化疗后和输注前)的外周血嗜酸性粒细胞计数和第一个月(M1)、第二个月(M2)和第三个月(M3)的最大外周血嗜酸性粒细胞计数如图2A所示。CAR-T细胞输注后，探索队列嗜酸性粒细胞计数显著增加，M1最大计数(均值0.3249*10^9)较基线时(均值0.1197*10^9)有统计学意义。随后，嗜酸性粒细胞计数下降，M2最大计数(平均值0.1637*10^9)低于M1。

▲图2.CAR - T细胞输注前后探索队列患者嗜酸性粒细胞计数

3.嗜酸性粒细胞计数与接受CAR-T细胞治疗患者的预后相关

上述分析表明，获得CR的患者M2嗜酸性粒细胞计数高于非CR的患者。在验证队列的34例患者中，6例患者因失访或进展迅速而没有M2嗜酸性粒细胞计数。根据M2时最大嗜酸性粒细胞计数的高低，将验证队列中的患者分为H-EOS组和L-EOS组。两组在年龄、性别、血液学诊断、CAR-T细胞靶点等方面无统计学差异(表2)。

表2.验证队列根据M2嗜酸性粒细胞计数高低分组患者的特征

H-EOS组在CAR-T细胞治疗后实现CR患者的比例高于L-EOS组，分别为63.6%和41.2%，且H-EOS组没有患者在CAR-T细胞输注后出现PD(图3)。

▲图3.H-EOS组和L-EOS组的最佳对策情况

H-EOS组和L-EOS组基于PFS的Kaplan-Meier图显示，H-EOS组的PFS在统计学上优于L-EOS组(H-EOS组未达到PFS中位数，L-EOS组PFS中位数为135天；P=0.029；图4B)。类似的，H-EOS组的OS在统计学上也优于L-EOS组(图4C)。

▲图4.H-EOS组和L-EOS组在验证队列中的结果差异

4.嗜酸性粒细胞计数可用于预测接受CAR-T细胞治疗患者的6个月缓解持续时间(DOR)

通过Kaplan-Meier曲线分析PFS和OS，将所有入组患者(包括探索队列+验证队列)按照高低嗜酸性粒细胞进行分组，结果显示，嗜酸性粒细胞计数与接受CAR-T细胞治疗患者的预后相关性仍然存在(图5)。

▲图5.包括所有患者嗜酸性粒细胞计数与预后的关系

类似的，对CAR-T细胞治疗后实现CR或PR的患者，根据反应时间将他们分为两组：L-DOR(DOR 6个月的患者)和S-DOR(DOR小于6个月的患者)。L-DOR组M2嗜酸性粒细胞计数有明显高于S-DOR组的趋势，但差异无统计学意义(P=0.090)。绘制ROC曲线，曲线下面积为0.699，P值为0.049(图6)

▲图6.用外周M2嗜酸性粒细胞计数的敏感性和1-特异性绘制受试者工作特征曲线，用于预测CAR-T细胞输注后达到CR或PR的患者的6个月DOR

讨论

综上所述，本研究纳入了73例接受CAR-T细胞治疗的DLBCL患者，以探索嗜酸性粒细胞计数与这些患者预后之间的关系。分析显示，CAR-T细胞输注后第2个月的嗜酸性粒细胞数量增加与更好的预后相关，并可作为6个月DOR的预测因子。这可以是一种廉价、简单、可重复的检测方法，用于更全面地评估患者并及时调整治疗方案。

参考文献：

[1] Dang X, Ye S, et al. Prognostic impact of peripheral eosinophil counts in patients with diffuse large B-cell lymphoma receiving chimeric antigen receptor T-cell therapy. Cytotherapy. 2022 Nov 28:S1465-3249(22)01013-1.

如有侵权，请原作者与我们联系删除，所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。