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转载分享:IIT 项目中CAR-T生产工艺稳定性应考虑的问题
来源:方德门达 作者:方德门达 关注:295次 更新时间:2022-05-13
作者:方德门达 关注:295次 时间:2022-05-13

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随着基因细胞治疗行业的飞速发展,嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)作为一种基因工程修饰的新型高效、精准靶向的肿瘤细胞免疫治疗药物,已经在血液肿瘤治疗中展现巨大治疗潜力,国内外已有多个产品获批上市。各国监管部门对细胞和基因治疗技术的认识不断加深,其监管思路也逐渐清晰明确。


今年1月CDE发布《药品生产质量管理规范-细胞治疗产品附录(征求意见稿)》、《嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗产品申报上市临床风险管理计划技术指导原则》;3月FDA发布《Considerations for the Development of Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cell Products》。各法规文件就细胞产品的生产质量管理;临床风险管理;CMC(化学、生产和控制)、临床前(药理学和毒理学)以及临床研究设计,等方面均提供了专业的指导与建议。

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不难看出,细胞治疗产品的研发过程中,药学研究和非临床研究是IND的核心。但在IND之前,大部分企业会充分利用由研究者发起的非注册类临床研究(IIT)的方式,通过与优秀的研究者合作,进行在研产品的安全性与有效性的初步临床验证,一方面是为项目的开发决策提供最有力的数据支撑,另一方面也是希望在新药注册审评时可利用这些临床试验数据,加快新药的审评速度。与美国大多数细胞治疗临床试验在获得 FDA 的 IND 备案许可后才进行的情况不同,我国绝大多数细胞治疗的IIT临床研究都是在向药品审评部门提交IND申请并获批准之前进行的,仅需在通过临床研究单位的科研立项、伦理审查后向省市和国家卫健委备案即可。


在我国,IIT已成为药物全生命周期中的重要环节,是促进对药物和治疗方法新认识的重要手段之一。目前我国是启动CAR-T 细胞IIT临床试验项目最多的国家。在百家争鸣、踌躇满志的众多CAR-T IIT项目中,如何开展并做好IIT,成为大家关切的共性问题。2018年,CDE高建超等老师在《中国新药杂志》发表文章《非注册类临床试验用于药品注册审评的几点思考》,就非注册类IIT临床试验的研究数据用于药品注册审评,在生产工艺稳定性、临床试验的合规性、临床试验信息的完整性和数据质量等方面,都提出了指导建议。


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细胞和基因治疗产品的非注册IIT临床试验数据用于注册审评时,一方面需要满足注册临床试验相关的监管和技术要求,另一方面,由于细胞和基因治疗产品的生产和临床应用与传统化药或生物大分子药物有显著差异,其生物学特点对临床试验的数据提出了更多要求。


总体上,非注册IIT临床试验数据用于注册审评时,应考虑以下三方面的问题:药学一致性、临床试验合规性和数据管理。药学一致性是非临床IIT试验数据用于注册审评的基本前提,临床试验的合规性和高质量的数据管理是药品监管部门接受非注册试验数据的必要条件。不管通过何种途径开展细胞和基因治疗产品的临床试验,只要其试验数据用于药品的申报注册,都应满足对药品注册临床试验的一般要求并考虑产品特性对临床试验的影响,需从促进我国细胞和基因治疗产业的健康发展并保障广大患者用药的安全有效这个角度来考虑。


综合目前的各类指导原则及专家建议,为了保持药学一致性,满足非临床IIT试验数据用于注册审评的需求,对IIT临床试验中CAR-T细胞产品的生产工艺稳定性,应从两个方面予以重点考虑:

1

工艺参数和质量控制

Process parameters and quality control


工艺参数包括外周血细胞分离、细胞活化、病毒载体的制备和转导、细胞扩增、制剂过程、低温运输等生产步骤;质量控制策略包括生产过程的质量控制、质量研究和放行质量检测等方面,研究或检测的项目包括:外观颜色,数量检测如总细胞数、活细胞数、活细胞比例等,CAR 序列鉴定,安全性检测如细菌内毒素、无菌、支原体、RCL、CAR拷贝数等,纯度检测如CAR阳性T细胞比例,杂质检测如磁珠残留、外源刺激因子残留、非目标细胞等;;以及效力检测如细胞杀伤效力、IFN-γ等细胞因子分泌等。另外,生产用材料的来源和质量也会影响到产品的质量,需要研究者关注。


2

质量可比性研究 

Quality comparability studies

如果拟作为药品进行申报的细胞治疗产品与非注册临床试验过程中试验样品的生产工艺发生了变更,那么研究者应利用质量可比性研究评估工艺变更对产品质量的影响,并分析工艺变更前、后产品质量情况对人体安全性或有效性的影响,为非注册IIT临床试验数据用于药品申报提供桥接证据。基于工艺变更的类型和程度、研究方法的适用性或权威性、对产品的了解程度、可能产生的风险类型等因素的差异,可比性研究的方法可能也不尽相同。细胞治疗产品的可比性研究可以参考“人用药品注册技术要求国际协调会议”(ICH)Q5E[2] 中的基本技术要求;考虑到细胞治疗产品与传统生物制品质量属性方面的差异, 质量可比性研究还需要具体问题具体分析。



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