行业新闻

Industry news

您现在的位置: 首页>新闻中心>行业新闻
转载分享:一文揭示FDA批准5款CAR-T药物的临床药理学特性——亟待转化医学深耕的重磅领域
来源:方德门达 作者:方德门达 关注:355次 更新时间:2022-04-15
作者:方德门达 关注:355次 时间:2022-04-15

原创 A matrix  


本文4700字(干货堆积),阅读需要8分钟,来自Genentech Inc的科学家首先描述了T细胞独特的动力学和适当的生物分析策略来表征细胞动力学。然后重点对5FDA批准的CAR T细胞疗法进行了综述,总结了它们的特性、细胞动力学特征、剂量-暴露-反应关系,以及可能影响安全性和疗效的产品、患者和方案中的潜在基线因素/变量。

---------------------------------------------------------------------------------------

过继细胞疗法(Adoptive cell therapy, ACT)已在肿瘤学领域显示出变革性的功效,截至目前,美国食品和药物管理局(FDA)批准了6CAR-T药物:KYMRIAH (tisagenlecleucel, Novartis), YESCARTA (axicabtagene ciloleucel, Gilead), TECARTUS (brexucabtagene autoleucelGilead), BREYANZI (lisocabtagene maraleucel, BMS), ABECMA (idecabtagene vicleucel, BMS), CARVYKTI (ciltacabtagene autoleucel, Janssen)。前四种是用于治疗复发/难治性B细胞恶性肿瘤的抗CD19 CAR T细胞疗法,最后两种(ABECMACARVYKTI)是用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(MM)的抗BCMA CAR T细胞疗法。转化医学,特别是临床药理学(Clinical pharmacology, CP)可以在优化ACT方面发挥关键作用,通过建模和模拟工具箱以及对潜在生物和免疫过程的深入理解提供帮助。跨职能部门(包括化学、制造和控制、生物标志物、生物分析和临床科学与安全团队)的密切协作和多层次数据集成对ACT开发至关重要。由于ACT由活的、多功能的和异质性的免疫细胞组成,其整体物理化学和药理学特性与其他平台/模式(如小分子和蛋白质疗法)截然不同。

与化学合成或生物制造的传统小分子和蛋白质疗法(SMs/PTs)不同,ACT由来自患者的活细胞的异质性混合物(细胞细分表型不同)组成,并且在患者之间可能存在显著差异。CAR-T工程化、生产工艺、肿瘤生物学和宿主免疫系统共同决定ACT与肿瘤的相互作用。因此,与传统药物相比,产品制造的复杂性和患者的异质性对ACT的药理活性有更大的影响,这给临床药理学家在选择最佳剂量、患者和方案方面带来了相当大的挑战。

640.png

ACT药代动力学考量

ACT的动力学考虑药理学的中心原则要求深入理解药物动力学,因为它与疗效和毒性密切相关。SMs/PTsACT的动力学曲线都是多相的;然而,潜在的机制是根本不同的(表1)。SMs/PTs的分布(Drug disposition)通常描述为两个或三个阶段:吸收、分布、代谢/分解代谢和排泄。相比之下,细胞动力学曲线通常有四个阶段:1)由于细胞迁移/外渗到各种器官/组织中,在输注后数小时内迅速下降;(2在抗原识别和细胞激活时,由于体内平衡(homeostatic)和抗原驱动的增殖而导致指数级扩张;(3由激活细胞的程序性凋亡、细胞间接触介导的凋亡和抗原减少引起的收缩期;(4)由于长期记忆表型或由于持续产生抗原而导致的低水平持续增殖/激活,在单次输注后数月甚至数年,细胞水平可测量的持续期。由于细胞固有的生长能力,一些药代动力学(PK)概念/参数,如清除率和分布体积并不适用。然而,其他参数,如峰值血浆浓度(Cmax)、曲线下面积(AUC)和半衰期,仍然可以提供有意义的细胞动力学特征和评估,因此可能与临床结果有关。

定量聚合酶链反应(qPCR)和流式细胞术(Flow cytometry)是获得ACT细胞动力学曲线的两种最常用的生物分析方法,分别测量每微克基因组DNA的转基因拷贝数和每L血液中的T细胞数。尽管qPCR高度敏感且易于实施,但它可能高估了表达CAR/TCR的转基因T细胞的数量,而流式细胞术的灵敏度较低,逻辑上更复杂,但它可以通过检测CAR/TCR以及T细胞表型信息来提供转基因T细胞的绝对计数。KYMRIAH9BREYANZIqPCR和流式细胞术数据通常相关;然而,基因沉默/下调和其他因素可能会限制这些方法之间的一致性,使得不同ACT之间比较困难。有趣的是,利用转基因/L血液的拷贝报告结果,开发细胞动力学的qPCR分析也是可行的,这消除了血液中基因组DNA含量差异的影响(而人体血液体积是稳定的),尤其是由于淋巴细胞耗竭或CAR T细胞的快速扩增。从机械建模的角度来看,基于流式细胞术的细胞动力学数据是首选的,因为以每单位体积的细胞数表示的单位更容易解释,它捕捉到不同的细胞表型,这些表型可能与模型中的不同物种有关,并解释细胞动力学和临床结果的异质性。然而,经过验证的流动分析可能在可监测的荧光通道数量上受到限制,因此需要仔细选择适当的标记。qPCR和流式细胞术之间的详细比较如表2所示。

2.png

由于ACT的独特动力学,应采用新的取样策略。为了描述快速的初始分布和扩张,输注后最初几天的每日取样很重要,此后频率逐渐降低。在扩张期/早期收缩期(通常>28天)之后,不那么频繁的取样是合理的。持续性阶段的特点是每周、每月甚至每季度采样(表3)。某些ACT可能产生免疫原性,这是由artificial CAR、非内源性TCR或残留的非人类蛋白的表达诱导,尽管体外和体内细胞扩增预计会将后者稀释到非常低的水平。然而,临床数据表明免疫原性不影响细胞动力学、临床反应和安全性;因此,基线/治疗诱导的阳性患者仍应受益于这些治疗(表3)。尽管如此,通过频繁的取样和检测来监测免疫原性仍然是必要和有价值的。

由于ACT的独特性质和动力学,传统临床药理学考虑因素在ACT中的适用性要么未知,要么不太适用。一些例子包括:(1)肾脏和肝脏损伤对细胞动力学的影响尚未报道;(2由于静脉注射ACT,食品、配方和酸还原剂的影响不相关;(3传统的半衰期驱动给药频率可能不合适,因为记忆细胞可能会被重新激活;(4)剂量比例的概念不太适用,因为药物可以通过许多与剂量无关的因素(如宿主免疫状态和肿瘤免疫原性)驱动的细胞扩张从头生成。尽管如此,一些传统的CP考虑仍然适用于ACT。出于药物-药物相互作用(DDI)的考虑,工程化T细胞不会直接与酶和转运体相互作用,因此预计不会直接与联合用药进行DDI。然而,靶向激活的T细胞可导致细胞因子(例如白细胞介素6)的短暂但剧烈的释放,这反过来可能抑制/下调CYP450酶的表达,从而提高作为受影响途径底物的药物的全身浓度。因此,监测CYP450和转运体相关的DDI可能有助于ACT,尤其是治疗窗口狭窄的联合用药。


FDA批准上市CAR-T药物的临床药理学总结

CP的核心目标是描述细胞动力学,确定剂量-暴露-反应关系,并确定影响这种关系的关键协变量。表3根据美国处方信息和生物制剂许可证申请、《临床药理学和药理学评论》总结了五种FDA批准的CAR T细胞疗法的这些特征(表3)。在五种CAR-T中,CAR T细胞的输注量通常为0.2 – 5 x108 cells/kg(患者体重≤50 kg),或0.1 – 6 x 108 cells/kg(患者体重>50 kg)。The noncompartmental analysis (NCA) 结果显示,平均AUC0~28days 460-1100 days x cells/µl血液或0.2-3 x 106 days x copies/µg gDNA,平均Cmax40-90 cells/µl血液或24-260 x 103拷贝/µg gDNA,平均达到Cmax时间(Tmax)约为8-15天。终端半衰期很难定义和确定,因为在持续阶段可能会持续激活/增殖和稀疏采样;尽管如此,据报道,CAR T细胞持续存在长达数年,群体PK模型显示,估计的终末半衰期为173564天(表3)。

3.png

不同ACT之间的剂量-暴露关系并不一致。如表3所示,KYMRIAHBREYANZI之间没有关系,而TECARTUSABECMA则表明,随着剂量的增加,暴露量有增加的趋势。如BREYANZI所示,与第一次给药相比,反复给药或再次给药可能会显著减弱细胞动力学。在剂量-临床响应关系方面,KYMRIAHABECMA在剂量和反应率之间以及剂量和CRS概率之间均显示出正趋势;然而,其他ACT则缺乏支持数据。总的来说,在已批准的ACT中,剂量-响应关系尚未得到很好的确证,这表明剂量以外的因素可能对预测ACT的安全性和有效性很重要。此外,某些剂量水平的受试者数量过于有限,无法充分检测剂量-暴露/疗效/安全关系。综上所述,研究设计,包括不同剂量水平的剂量选择和患者招募,对于理解剂量-暴露/疗效/安全性关系起着重要作用。同时由于可能的假阳性/阴性,需要谨慎解读剂量依赖性相关的统计意义和临床相关性。

4.png

相比之下,所有五种获批ACT都出现了积极的暴露-响应关系!与无应答者相比,应答者的AUCCmax中位数高出~100%(如KYMRIAHYESCARTABREYANZI)至~700%(如TECARTUS)。安全性方面,在大多数CAR T细胞治疗中,≥3级细胞因子释放综合征(CRS)受试者的AUCCmax倾向于高于 <3CRS受试者,尤其是在TECARTUS,观察到的暴露量高出300%。五种CAR T细胞疗法中的三种(YESCARTATECARTUSBREYANZI)在神经毒性方面也观察到了类似的正暴露-反应关系。然而,仅仅暴露-反应关系可能不足以指导最佳治疗的临床发展,因为暴露不能直接控制,因为剂量-暴露关系尚未建立

5.png

PK分析中传统上被评估为协变量的基线特征也被评估为对细胞动力学和临床结果的潜在影响。如表3所示,接受TECARTUSBREYANZI治疗的较年轻年龄组(< 65岁)暴露在数量上更高,急性淋巴细胞白血病(ALL)患者的CAR T细胞也显示较年轻患者与老年患者相比,扩增倍数更大,而年龄似乎不影响YESCARTAABECMA的暴露。此外,较高的基线肿瘤负荷与KYMRIAHBREYANZI的较高暴露相关,但与YESCARTATECARTUSABECMA无关。一些患者要么原本存在抗CAR抗体,要么产生治疗诱导的抗CAR抗体。然而,原本存在和治疗诱导的免疫原性并不影响细胞动力学和临床结果。

总的来说,在剂量依赖性和基线变量效应方面,五种批准的行为缺乏一致的发现,这表明细胞制品的异质性相关的因素可能是关键的。应用先进的定量技术可以阐明疗效和安全性的关键驱动因素,并为剂量-暴露和暴露-反应关系提供额外的见解


新型CP考虑因素和未来方向

ACT是一种复杂而新颖的治疗模式,在治疗癌症方面显示出巨大的前景。除了技术和监管指导,这种新治疗方式的CP方面仍在不断发展。因为CP的核心目的是确定最佳剂量/产品(what)对于采用最佳预处理/给药方案(how)的最合适患者(who),了解T细胞与宿主生物学/疾病之间的复杂相互作用至关重要,以确定我们可以控制与安全性和有效性相关的关键因素。几个控制点包括产品特征(即剂量、适合度、表型和单采产品和输液产品的子集)、患者特征(即人口统计信息、肿瘤类型、肿瘤负担和肿瘤微环境),和方案特征(预处理治疗的时间和类型、单次与多次输注、静脉与区域注射)。与SM/PT相比,ACT具有相当数量的控制要素,这证明了这种治疗方式的独特性,需要CP与生物标记物、生物分析、化学、制造和控制以及临床科学和安全团队密切合作。随着我们对这些控制要素的理解的提高和/或更同质(homogeneous)的细胞产品的开发,临床药理学家将有机会更好地指导剂量选择(first-in-human)、剂量爬坡、延伸(phI)和确定(pivotal),以优化ACT开发过程。

目前批准的ACT的适应症仅限于血液系统恶性肿瘤,而应用于实体瘤仍然具有挑战性。对于实体瘤,循环T细胞可能不能反映T细胞在作用部位的扩增和持续。事实上,有限的临床数据显示,在回输后72小时内,放射性标记的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)从血液中迅速消失(<1%的回输总量),但肺部、肝脏和脾脏的TIL水平持续13天以上。将工程化T细胞局部输送到目标作用部位可能有助于克服分布限制。重要的是,如果T细胞被排除在外或在空间上弥散分布,使其无法接近组织中的所有肿瘤细胞,则肿瘤组织中有限的T细胞可能不足以产生临床响应。到目前为止,由于放射性/细胞数比随时间的变化、细胞中放射性示踪剂的泄漏和毒性,工程化T细胞疗法的生物分布研究在人类中受到限制。开发安全可控的示踪剂,改进示踪剂追踪技术,对于阐明组织暴露与反应之间的关系非常重要。

为了确保最佳临床开发,临床药理学家可以通过应用定量方法做出贡献,包括:(1)在首次人体研究之前,通过翻译PK/PD模型优化产品、患者和方案特征;(2实时统计/机器学习方法,用于在临床研究期间预测严重毒性概率并降低风险;(3NLMEQSP建模,以获得深入的见解,并通过最佳剂量、患者和方案选择,更恰当地设计未来临床研究。考虑到这些疗法的复杂性和成本,初步研究可能会产生丰富、可靠和多层次的T细胞、生物标志物、安全性和疗效数据集,但患者数量相对较少。因此,整合内外部ACT的数据对于得出结论和为决策提供信息至关重要。随着该领域的发展,以及安全性和有效性的其他关键驱动因素的阐明,储存和保存组织会极具价值,因为样本可以重新分析,以获得新的生物标记物或其他特征。相关的定量研究的软硬件体系建立将很好地转移到下一代细胞疗法中,包括TCR-TNK-T、现成的/异体细胞疗法以及针对肿瘤特异性新抗原的个体化疗法。

---------------------------------------------------------------------------------------

纵观5款上市的CAR-T药物的临床药理学,唯一相通的结论是暴露-响应关系(剂量≠暴露=响应),而暴露反应为细胞在回输后体内的大量增殖。虽然影响细胞体内增殖的因素是多样的,但这至少给予我们一个明确的发力点。未来ACT药物的临床开发必然依赖更好的CP策略,跨部门合作形式的扎扎实实的转化医学研究将成为极其重要的一环。

如有侵权,请原作者与我们联系删除,所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。

X

截屏,微信识别二维码

微信号:

(点击微信号复制,添加好友)

  打开微信 

微信号已复制,请打开微信添加咨询详情!